Ke slavnostnímu otevření nemocnice došlo 10.listopadu 1973. Plného provozu dosáhla nová nemocnice v roce 1975. Před otevřením nové nemocnice měl OÚNZ 582 lůžek, který se zvýšil až na 910 a dále byla otevřena léčebna pro dlouhodobě nemocné se 140 lůžky. Počet lůžkových oddělení se zvýšil z jedenácti na šestnáct (nově přibylo ARO, rehabilitace, radioterapie, ortopedie a psychiatrie). Do nových budov se přestěhovalo Oddělení klinické biochemie, radiodiagnostické, transfúzní, rehabilitační a patologie. Byl zřízen Centrální příjem a v roce 1975 Oddělení nukleární medicíny. V dalších letech pak bylo otevřeno Mikrobiologické oddělení, v roce 1979 byla zřízena jednotka intenzivní péče na Interním oddělení a na ženském a novorozeneckém oddělení byla zavedena metoda „rooming in“.

Roku 2009 byl ve znojemské nemocnici otevřen provoz magnetické rezonanční tomografie. V roce 2010 Nemocnice Znojmo slavnostně otevřela nové pracoviště centrálních laboratoří, centrální sterilizace a transfúzního úseku Hematologicko-transfúzního oddělení. Roku 2013 byl pořízen nový CT přístroj za více než 18 milionů korun. Nový přístroj dokáže díky výkonné počítačové jednotce zpracovávat vysoké objemy dat v krátkém čase a dávky rtg záření jsou u něj nižší. Ve stejném roce dokončila nemocnice nový heliport – plochu pro přistávání vrtulníků zdravotnické záchranné služby. Ve staré nemocnici přesto zůstalo až do současnosti Oddělení dlouhodobě nemocných neboť pavilonová přístavba k monobloku nové nemocnice již nebyla realizována. V prosinci 2019 se do prostor nemocnice ze “staré nemocnice” přestěhovalo Infekční oddělení. Od devadesátých let 20.století nemocnice poskytuje zdravotní péči v 25 lékařských odbornostech pro spádovou oblast se 150 000 obyvateli.